Nmn可以以剂量依赖性的方式减少与年龄相关的体

2021-07-19 10:34 NMN动态

 

Nmn可以以剂量依赖性的方式减少与年龄相关的体重增加,这得到了一项关于小鼠的研究的支持。3]。在本研究中,与对照组相比,持续12个月的100和300 mg/kg剂量的NMN能使体重分别降低4%和9%,而对生长和食欲没有任何影响。肥胖和糖尿病的病理之间有联系。肥胖通过改变导致线粒体功能障碍的生化途径而对健康产生负面影响。肌肉和肝线粒体NAD+和NADH水平的改变导致ATP生成减少,导致胰岛素抵抗和2型糖尿病[54,55,56]。NAD+通过刺激线粒体产生ATP来帮助补充细胞的能量水平。57]。如前所述,SIRT 1利用NAD+作为辅助因子,促进线粒体生物发生。图3因肥胖而受阻[58]。在最近的一项研究中,NMN在高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠中应用,评估和比较了提高NAD+含量的能力和跑步机运动的能力,平均15m/min,45 min,每周持续6天,持续6周。每日剂量为500 mg/kg的NMN治疗17天,成功地提高了肌肉和肝脏中NAD+的含量,这以前是由HFD引起的肥胖所致,而运动只增加肌肉中的NAD+。59]。NMN治疗还可改善代谢紊乱,如葡萄糖不耐受和肝脏柠檬酸合成酶活性降低,类似于运动[59]。根据上述讨论,可以推断nmn可以改善某些与肥胖有关的代谢并发症,尽管这种效应对许多其他与肥胖相关的代谢并发症,如非酒精性脂肪肝还有待探讨。
3.5.老化
老年学是研究老龄化与伴随这些疾病的关系的领域。60]。衰老的过程伴随着一些与年龄有关的并发症。衰老是人类的一种自然现象,其特征是线粒体产生的能量减少,原因是胰腺、骨骼肌、肝脏、皮肤、脂肪组织和大脑等多个器官中NAD+的耗竭。3,61,62]。除线粒体功能下降外,衰老还与dna损伤、认知障碍、sirtuin基因失活等其他生物改变有关,NAD+可使这些改变消退。63]。NAD+计数的年龄相关耗竭,尤其是核来源的缺失,也是导致PGC-1α/β非依赖性氧化磷酸化途径线粒体调控中断,导致假缺氧的原因之一。这可以通过增加NAD+的数量来扭转[64]。NAD+因其在老年小鼠中再生肌肉干细胞等细胞而被报道。NAD+的另一个前体NR也被认为具有诱导神经发生、阻止黑素细胞干细胞减少和略微延长小鼠寿命的能力。65]。作为NAD+的前体,NMN也能提供这些有益的效应。
NAD+水平的降低也与年龄相关的DNA损伤有关.NAD+与各种蛋白质的核同源区结合。虽然目前还没有发现Nitdix同源结构域的特殊功能,但研究表明,缺失的乳腺癌蛋白1(DBC 1)具有这一结构域,从而抑制了DNA修复蛋白PARP 1[66]。NAD+结合到DBC 1的核结构域,从而逆转了对PARP 1的抑制作用。随着衰老,NAD+水平下降,PARP 1失去修复DNA的能力。对老年(30月龄)和6月龄幼鼠(6月龄)进行了γ辐射所致DNA损伤的实验研究.小鼠腹腔注射NMN 500 mg/kg/d,持续1周。实验期结束后,发现NMN增加了肝脏NAD+浓度及PARP 1活性,修复DNA损伤。67].
随着衰老的进程,不同细胞和组织如-眼和骨的病理生理变化变得明显。泪腺不能产生泪液,而在某些情况下,由于视网膜下小胶质细胞和巨噬细胞的年龄依赖性,眼底会出现浅色斑点。67,68].NMN剂量为100和300 mg/kg/日,可有效地减少转基因小鼠C57BL/6N株眼底的这些斑点。C57BL/6N株含有Rd 8突变,是造成这些异常的原因之一。3]。为期12个月的NMN还能以剂量依赖性的方式增加泪液生成,其中300 mg/kg/日剂量可提高小鼠的泪液生成水平,与小鼠一生最大泪液生成水平相当。3]。因此,它证实了其恢复老化引起的光学异常的能力。此外,骨密度耗竭是年龄相关生理变化的一个特征属性,nmn以剂量依赖性的方式显着地恢复了这一特性。3].
血管系统衰老是衰老过程中的另一个常见现象。它伴随着自由基所施加的氧化应激。NMN在小鼠模型上被发现能有效地逆转这些情况。DePicciotto和他的研究人员对这一特定领域进行了一项研究,以分析nmn的有效性[69]。用颈动脉内皮依赖性扩张(EDD)评价血管功能,用一氧化氮介导的EDD分析血管氧化应激。年龄较大的对照组小鼠(26-28个月)与幼龄对照组(4-8个月)相比,这两项指标的功能均下降。给雄性C57B1/6小鼠口服NMN 300 mg/kg,8周后,颈动脉EDD和一氧化氮EDD均恢复到正常水平。再一次,NMN可以逆转老年小鼠的氧化应激标记物硝基酪氨酸、减少弹性蛋白和血管SIRT 1活性等条件。此外,当动脉与NMN孵育48小时后,由于锰超氧化物歧化酶增加50%,NAD+水平增加3倍,氧化应激减轻。69].
随着年龄的增长,骨骼肌、白色脂肪组织、肝脏和免疫功能等代谢器官中某些基因的表达也开始下降。Mills等人在进行微阵列评估时发现,NMN对小鼠骨骼肌300个受损基因中的76.3%,白色脂肪组织中360个受损基因中的73.1%,肝脏中513个受损基因中的41.7%进行了上调[3]。不仅如此,免疫代谢系统免疫细胞,特别是白色脂肪组织的免疫细胞表达增加,血液条件改善,如中性粒细胞减少,淋巴细胞、细胞因子活性、白细胞活化增加,是NMN治疗老年小鼠的结果。3,70]。如前所述,体重增加和肥胖相关并发症,如能量代谢和运动活动减少,年龄依赖性胰岛素不敏感和高甘油三酯水平也与衰老有关。这些情况被为期12个月的NMN干预措施扭转[3].
 
NMN在临床前研究中的成功,促使东京庆应大学医学院和圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发起了一期NMN临床试验的合作研究项目。28]。本研究的目的是评估NMN在临床模型中的安全性和生物利用度。这项研究的积极结果可以为期待已久的老龄化治疗策略提供一个新的方向。